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产前筛查却生“气”了?!——知否,知否......

2019-02-18

作者:清华大学附属垂杨柳医院  宁永忠


如果您不是医学专业人员,而恰好正在怀喜之中,或者有妻子、亲属、朋友在孕期,抑或是备孕,那我恭喜您——衷心祝福您平安喜乐!这里借着这个话题,索性做一下科普,可以确保母婴平安!


有一种微生物/细菌,叫无乳链球菌(也叫B群β溶血链球菌,缩写是GBS)。如果在母亲产道定植,该菌会传播给新生儿。新生儿会因而有脑膜炎、菌血症乃至脓毒症等风险,一旦罹患,后果严重!!!


现代西医为了避免这种风险,国际正常规范的处理方式是在产前进行GBS筛查!如果筛查阳性,可以提前采取一定的保护性措施——比如抗生素清除,或考虑剖腹产。


而非常遗憾的是,国内这个筛查还没有大规模展开,甚至有部分产科医生还不知道这个风险、还没有意识主动去筛查。


所以,如果您对怀孕有关心,一定牢记:在产前检查时,请产科医生开具GBS筛查的医嘱。


重要的事情说三遍

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主动要求筛查!

主动要求筛查!

主动要求筛查!



所有三级医院的检验科,或者说只要有临床微生物学实验室的医院检验科,都可以做这个检查——采样简单、技术不难、所费不贵,但效果明显,可以真正确保母婴避免危险、万无一失!


上面说的是GBS筛查——在国际上已经是常规、共识了,也就是说基本都会筛查。只是具体筛查策略、实验室技术、后续处理等,不同国家会有细节不同。


下面说的是GAS筛查——这个是专业讨论,国际上还没有共识。各位非专业的亲,不喜欢的话可以不看。


2019.2.2阴历腊月二十八,山东东营陈江华老师在周庭银教授临床微生物学论坛微信群10群问:产科孕妇筛查GBS,肛周拭子培养却长出化脓链球菌,有意义吗?这个问题很好,问到了我的知识盲区。趁晚上有时间,赶快恶补一下。


按:化脓链球菌即A群β溶血链球菌,缩写是GAS。GAS是气体(gas)的大写。长出GAS,即生气是也!所以题目噱头一下,大家一笑!^_^



文献——欧洲蓝皮书


✦30章新生儿感染,产时感染和产后感染未及GAS。


✦106章链球菌感染GAS部分:新生儿感染是由于母亲垂直传播、医务人员鼻咽部获得。早发感染引起脓毒症、肺炎;晚发感染引起软组织感染。

Feigin and Cherry’s Textbook of Pediatric Infectious Diseases(2018版):


✦82章GAS感染中,只有几个点涉及新生儿,提到可引起新生儿脓毒症,都没有展开。


PPPID(2008版):

✦118章GAS感染中提到,新生儿疾病不常见。临床表现部分列出了新生儿脓毒症。


应该说这三本书都涉及的很少,但都提到了脓毒症。


Pubmed查(newborn or neonate or "new born" or neonatal or fetal or fetus)and(pyogenes or "group A streptococcus"),题目或摘要仅有180篇。笔者没有查针对母亲的影响设定的检索词,只针对新生儿感染风险;不过上述检索词检索结果中涉及的母亲感染,也会在此适当列出。下面对2000年后部分文献进行总结。



英国对母亲、新生儿严重的侵袭性GAS感染(iGAS)进行了连续17年的回顾性研究(BJOG. 2019 Jan;126(1):44-53.)。统计范围是出生后28d内。共有134例母亲,21例新生儿。母亲产后28d的iGAS发生率是每十万人年109 (95% CI 90-127),而普通15-44岁女性是1.3(宁按,风险是83.8倍)。新生儿是1.5 (95% CI 9-23)。母亲的平均发病时间是产后2d[四分位距interquartile range (IQR) 0-5 days],新生儿是12d(IQR 7-15 days)。在产妇病房20簇发病(59例)中,2簇可能是传播。


宁按:该研究提供了新生儿出生28d内感染GAS的发生率是十万人年1.5例,非常低。当然这是在英国,社会发展、医疗保健水平比较高。1.5后面95%CI,待原文确认。最后一句的簇,指群聚性出现。



英国对4年的家庭内侵袭性GAS感染进行了研究(Euro Surveill. 2017 May 11;22(19). pii: 30532.)。平均起病间隔是2d(范围0-28),三分之一是同时起病。暴露后30d内的攻击率是每十万人年4250(95% confidence interval (CI): 2,900-6,730)。总体而言,为预防1例继发感染,理论上需要预防性对271位用药(95% CI: 194-454);母婴组合是50(95% CI: 27-393);老年(年龄超过75y)组合是82(95% CI: 46-417)。作者建议母婴组合、老年组合需要预防性用药。


宁按:这是流行病学研究。为了防止1例婴儿感染,需要50例服用抗生素——是否合理肯定没有客观标准。我个人同意作者的建议。因为一旦发生,后果严重。




埃塞俄比亚对新生儿细菌性脑膜炎进行了10年回顾性研究(Springerplus. 2016 Nov 14;5(1):1971.)。1189例疑似病例,56个脑脊液培养阳性(4.7%)。肺炎链球菌13(23%)、大肠埃希菌9 (16%)、不动杆菌属7 (13%)、脑膜炎奈瑟菌 5(9%)、克雷伯菌属5 (9%)、金黄色葡萄球菌3 (5%)、GAS 3 (5%)、CoNS 2(4%)、非A群链球菌2(4%)、流感嗜血杆菌1 (2%)。27(48%)是早期,29 (52%)是晚期感染。



尼日利亚对新生儿脓毒血症(septicaemia)病原体进行了研究(Niger Postgrad Med J. 2016 Jul-Sep;23(3):146-51.)。46例有阳性血培养,64例培养阴性。发生率是每1000个活婴为5.9%。16例是金葡菌;5 (10.9%)是GAS,大肠埃希菌9,肺炎克雷伯菌7。



肯尼亚儿童侵袭性GAS感染研究(Emerg Infect Dis. 2016 Feb;22(2):224-32.)显示,皮肤软组织感染70%、严重肺炎23%、原发性菌血症14%。整体病死率12%。新生儿中,每1000个活婴是0.6。小于1岁时,发生率是十万人年101例,小于5岁是35例。



温州医科大学也有类似研究(Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2014 Jan;52(1):46-50.)。回顾了8年数据,有19例侵袭性GAS感染(iGAS)。其中1例是新生儿脓毒血症。



英国与乌干达联合研究新生儿脑病时的血液病原体(PLoS One. 2014 May 16;9(5):e97259.)。应用培养、PCR方法,设置了阴性对照。有新生儿脑病时,血液培养、PCR、培养+PCR的细菌性病原发生率是3.6%、6.9%、8.9%。而对照组培养+PCR为2.0%(p = 0.028)。PCR检测出11例培养阴性者的病原,3例GBS、1例GAS、1金葡、6肠科。CMV、HSV、疟疾发生率是1.5%、0.5%、0.5%。


宁按:此例说明培养有漏检;当然PCR也有漏检,最好是联合NGS。




巴基斯坦对社区新生儿脐炎进行了研究(J Infect Dev Ctries. 2011 Dec 13;5(12):828-33.)。6904例婴儿中,1501 (21.7%)有脐炎。轻、中、重、并发脓毒症的分别有325 (21.6%)、1042 (69.4%)、134(8.9%)、141 (9.3%)。每1000个活婴发生率为217.4,中到重度有170.3,脓毒症有20.4。853例化脓性分泌物,培养出583个分离株(64%)。最常见病原是金葡,MSSA 291 (95.7%)、MRSA 13 (4.2%)。GAS 105 (18%),GBS 59 (10 %),假单胞菌属52 (8.9 %),气单胞菌属19 (3.2%),克雷伯菌属12 (2%)。


宁按:这个占比比较高,而且超过GBS。




美国对耶鲁75年(1928-2003)来的新生儿脓毒症进行了研究(Pediatrics. 2005 Sep;116(3):595-602.)。647个婴儿,755个病程的脓毒症,862个分离株。GBS和大肠埃希菌在减少。肺炎链球菌、GAS,早年多,近年没有分离。其中GAS,1933-1943年占近乎50%;而1988-2003为零。脓毒症相关病死率,由1928年的87%,降到2003年的3%。


宁按:此文年度跨度大,GAS的变迁规律,有一定意义。


下面都是个例报道。病例报道这种形式持续存在,说明两点:发生率低,但疾病重。

1、瑞典1例病例报道(Pediatr Infect Dis J. 2016 Oct;35(10):1151-3.):新生儿肩关节GAS化脓性关节炎、骨髓炎。


2、日本1例病例报道(Pediatr Int. 2013 Aug;55(4):519-21.):6型GAS引起新生儿脓胸。


3、印度1例病例报道(J Clin Diagn Res. 2013 Jun;7(6):1143-4.):GAS引起新生儿化脓性关节炎。


4、土耳其1例病例报道(Tuberk Toraks. 2013;61(2):152-4.):GAS引起新生儿脓胸。


5、 西班牙1例病例报道(Arch Argent Pediatr. 2011 Aug;109(4):e85-7.):GAS引起新生儿晚期脓毒症,疑似脑膜炎。


6、塞尔维亚1例病例报道(Pediatr Dermatol. 2010 Sep-Oct;27(5):528-30.):GAS引起新生儿蜂窝织炎、脓毒症。


7、瑞典1个暴发(2例)报道(Scand J Infect Dis. 2010 Jul;42(6-7):554-6.):非复杂性生产后,瑞典的产妇和新生儿会住在患者旅馆(patient hotel)。该文章报道一个旅馆内,2个母亲和各自新生儿出现了GAS的疑似传播,并发产褥热。


8、美国1例病例报道(Clin Pediatr (Phila). 2010 May;49(5):499-501.):GAS引起新生儿腮腺炎。


9、德国病例报道(Arch Kriminol. 2009 Sep-Oct;224(3-4):93-100.):产后15小时,女婴死亡。尸体解剖确定GAS导致吸入性肺炎、脓毒症。产后3d,产妇也因GAS脓毒症住院。母亲阴道有GAS定植,考虑是感染源。


10、沙特阿拉伯1例病例报道(Cases J. 2008 Aug 18;1(1):108.):GAS引起新生儿脑膜炎。


11、西班牙1例病例报道(Rev Chilena Infectol. 2007 Dec;24(6):493-6.):GAS引起新生儿毒素休克综合征。


12、加拿大1例病例报道(Obstet Gynecol. 2006 Feb;107(2 Pt 2):461-3.):GAS引起新生儿头皮坏死性筋膜炎(Necrotizing fasciitis of the scalp)。妈妈同时有GAS会阴部感染、菌血症。


13.     英国也有1例坏死性筋膜炎报道(J Obstet Gynaecol. 2005 Feb;25(2):197-8.)。


综述类文章


✦美国GAS感染综述(J Perinat Neonatal Nurs. 2009 Apr-Jun;23(2):141-7; quiz 148-9.)。


✦英国对发展中国家新生儿严重细菌性感染进行了综述(Curr Opin Infect Dis. 2004 Jun;17(3):217-24.),认为较常见的感染包括菌血症、脑膜炎、呼吸道感染。病死率有的高达45%。关键病原是大肠埃希菌、克雷伯菌属、金葡、GAS。GBS的发生率变化很大,和耐药性有关。


✦法国综述(J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2001 Oct;30(6):533-51.):GBS占新生儿脓毒症的40%。大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、GAS应该有现实可行的预防策略。并给出了具体的操作规程。


法国这篇文章比较早,可以作为本文的豹尾。^_^


综上可知


✦新生儿GAS感染,历史上曾经多见。目前实际很少发生。


✦新生儿GAS感染,可以很重,乃至病死。产妇也可能出现产褥热,后果严重。


✦新生儿GAS感染,主要是目前产道垂直传播(Br J Hosp Med (Lond). 2017 Mar 2;78(3):170-171.),也有医院传播(医务人员携带)。


✦早期识别GAS存在、早期干预,会改变预后。


✦一旦确定感染,或感染概率很高,需要抗生素治疗和其他必要的处置。


✦笔者建议,筛查GBS一定要以培养方法为主要选择。固体培养基β溶血的链球菌、葡萄球菌、棒状杆菌等阳性杆菌,都要鉴定。GBS、单李、金葡、GAS,报告菌种和药敏。其他β溶血的链球菌,如C或G群,可以提示性回报,不强求药敏。之所以强调培养,原因有三点:

①可以同时筛单李、金葡、GAS等,运气“好”还有其他病原生长;


②拿到GBS分离株,可以确定型别、毒力;


③可以完成药敏,为抗生素预防提供客观证据。这三点,都不是PCR、抗原等检查方式可比。


✦其实GAS由多到少,GBS由少到多的变化,是客观现象。英美筛查GBS,是英美的实际。我们国家,亟需两方面工作:较大规模的真实的流行病学调查;基于调查结果确定实验室筛查策略和临床处置方式。固然我们更可能是和国际上主体一致,但也可能有细节的不同——中国特色不是空说、不能传说。


✦综上,笔者建议实验室:用血平皿筛查GBS,如果有GAS生长,一定要回报临床。药敏取决于具体情况,也取决于医院规定。比如早期筛查,可以不做药敏。但孕晚期筛查,建议一定要做药敏。


另外两则信息,谨供大家参考

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以色列对妊娠相关GAS感染(pregnancy-related GAS infection,PRAI)进行了连续13年的回顾性研究(Clin Microbiol Infect. 2019 Feb;25(2):251.e1-251.e4.)。结果显示:124位产妇诊断为PRAI,115 (93%)是产后发生。每1000个活婴的发生率是0.8例(95% confidence interval, 0.7-0.9)。多因素分析显示,初产(primiparity)和剖腹产是独立的保护因素(adjusted odds ratios (95% confidence interval), 0.60 (0.38, 0.97) and 0.44 (0.23, 0.81), respectively)。主要临床表现是发热、腹部触痛(abdominal tenderness)。23%有严重GAS感染。都使用了β内酰胺类,84%用了克林霉素。仅有3%需要外科干预。没有复发、母亲死亡、新生儿并发症。


宁按:此文针对孕妇感染,不限于生殖道分泌物培养;一句话提示,母亲GAS感染的情况下,新生儿并发感染的概率很低。初产有保护因素,不太理解。



爱尔兰研究显示(BJOG. 2015 Apr;122(5):663-71.),产妇脓毒症病原体中,毒力更强的是GAS,和产后脓毒症相关。


宁按:对产妇而言,大家一定要记住“产褥热”这个病——在现代西方医学之前的时代,可能导致有多达十分之一(数值不确切)的住院产妇死亡的疾病。而产褥热病原体中,GAS是翘楚——毒性太大。所以,和GBS相比,GAS于产妇更有意义。


恭祝新年快乐!

母婴平安!

专业发展!

共往无前!